在审阅预印本后,CRISPR基因编辑先驱之一、麻省理工学院(MIT)及Broad研究所教授张锋(Feng Zhang)表示:
我们给Claude下达了一个提示词,让它在海量DNA序列数据库中搜索有趣的新型RT(逆转录酶)实例。我们的参与仅限于初始提示和实验室工作,而Claude智能体负责梳理数据库、研究不同的RT家族,并运用自己的判断力筛选出有价值的候选对象。经过大约950个智能体耗时21小时、消耗2.1亿token的搜索,其中一个智能体发现了一项非凡的东西:在一段外形奇特的RT基因旁边,出现了一种重复的DNA序列模式。经过我们实验室的进一步分析和测试,我们确认这一模式标志着一种此前未被表征的酶系统,它存在于噬菌体(感染细菌的病毒)中,我们将其命名为阵列相关逆转录酶(array-associated reverse transcriptases,ART)。
我们对ART主要功能的理解工作仍在进行中。不过,我们认为尽早分享这类发现十分重要,既能展示Claude的能力,也能让更广泛的社区了解我们正在从事的研究。我们已发布一篇预印本(见此处),其中对此有更详细的讨论。
我们是一支毕生致力于探索非常规蛋白质的科学家团队,专长于利用计算方法系统地解读DNA、阐释其演化过程,并筛选出值得进一步研究的生物系统。在加入Anthropic之前,我们的研究已帮助人们更好地理解CRISPR系统的演化与调控,为下一代细胞与基因疗法发现新酶,并构建了加速识别DNA异常(如人类致病性变异)的工具。我们是Anthropic生命科学组织的一部分,该组织还拥有从事药物发现以及生物学和化学领域Claude训练等工作的团队。
我们的实验室位于湾区,看起来与典型的分子生物学实验室无异。我们的研究仅涉及较低级别的生物安全等级(BSL-1和BSL-2),不会处理可感染人类的病原体。所有实验室工作均由人类科学家完成。虽然我们曾通过模型硬件标准(Model Hardware Standard)等计划尝试用AI加速实验室工作,但这种方法不太适合我们分子生物学研究所涉及的临时性工作流程。
我们的许多工作流程都涉及让Claude在大量与功能未知蛋白质相关的DNA序列中进行搜索。一个典型流程从对某个蛋白质家族的调研开始。Claude会阅读相关文献,并用公开数据复现已确立的结果,以检验其方法。然后,它会搜索不符合任何已描述系统的家族成员或基因组邻近序列,并为每个候选对象撰写一份简明易懂的报告,提出功能假设并描述支持其论点的证据。在后续分析中,Claude会对证据进行批判性评估——通常大多数候选对象在这一阶段被淘汰。一次调研可能以一个值得测试的候选对象告终,也可能一无所获。
当候选对象通过我们的审查后,我们会在实验室中进行测试,在标准实验室菌株中表达该蛋白质,并对其进行生化和结构表征,Claude则协助解读数据。我们的工作在Claude Science和Claude Code中进行——这些工具与任何科学家可用的相同——有时也会使用我们自己搭建的框架,来协调多个并行运行的Claude会话。
由于Claude产生假设的速度极快,这些假设本身也成了我们的研究对象。面对单次任务产出的数百到数千份候选报告,我们一直在探究:是什么让我们判定某些提案值得测试,而另一些则被搁置?我们从中获得的经验会反馈到给Claude的指令中,教它模仿我们自己的科学品味。
过去几年,研究人员发现了更多的逆转录酶(RT),其中大多数存在于细菌中,作为免疫系统的一部分发挥作用。几乎所有RT家族都是通过基因组分析或"基因组挖掘"发现的——这需要研究人员在序列数据库中搜索尚未被表征的基因,注意到其中不寻常者,并弄清它们的功能。
Claude智能体收集了超过20万个RT,筛选出3500个新的候选系统,再将范围缩小到20个最具说服力的候选对象,并对它们进行分析,生成人类可读的报告。对于专家级科学家而言,这类分析可能需要数周到数月的工作。
在研究过程中,Claude注意到一个不寻常的RT家族,并决定对其进行更深入的考察。在梳理该RT附近的原始DNA序列时,这个智能体惊呼:"[RT旁边的DNA]太惊人了:我肉眼就能看到串联重复阵列……这难道是类CRISPR……重复阵列?!"
随后,它的行动方式与面对潜在发现的人类科学家几乎无异:它计算重复序列的数量并测量其间距,将排列布局与已知的RT系统进行比较,并检索文献中是否有关于这种模式的先前报道。经过彻底分析后,它确信自己发现了一个新的生物系统,并提交报告供人类审查。
它发现的这个系统——ART——主要存在于噬菌体中,由三部分组成:RT、其旁边的搭档基因,以及一长串等间距分布的DNA重复序列。这种重复序列的布局类似于CRISPR阵列——后者储存着一系列不同的RNA序列,正是这些序列使CRISPR-Cas系统成为可编程的生物技术工具。我们的初步实验表明,ART阵列同样会被表达为一组不同的短RNA,这提示类似的机制可能也在这个系统中发挥作用。