ADHD作为一种昼夜节律紊乱疾病：证据与时间疗法的启示
ADHD患者的褪黑素相位延迟已被充分表征，研究确认儿童和成人的褪黑素分泌起始时间分别延迟约45分钟和90分钟（10）。除褪黑素起始相位延迟外，还有证据表明褪黑素分泌的量和模式可能存在差异（图1）。一些研究观察到ADHD儿童白天褪黑素水平异常偏高，且经哌甲酯（methylphenidate）治疗后有所改善（6）。这种抑制白天褪黑素水平并将褪黑素节律提前的能力，表明ADHD药物与昼夜节律系统之间存在复杂的相互作用。研究还发现，与健康对照相比，ADHD患者的松果体（分泌褪黑素的腺体）体积更小，且松果体体积与夜型倾向（eveningness）呈正相关（11）。
图示大脑中褪黑素和皮质醇的调节过程。光线进入眼睛，影响视交叉上核和松果体。这影响褪黑素的分泌，导致白天水平较高、夜间起始延迟。皮质醇白天水平较低、夜间较高，晨间峰值延迟。右侧图表展示了这些激素水平在昼夜间的变化。 图1：ADHD的昼夜节律激素谱（褪黑素和皮质醇）。概念性24小时曲线（虚线=ADHD；实线=神经典型对照）显示ADHD患者暗光下褪黑素起始（DLMO）更晚、夜间褪黑素振幅降低、白天褪黑素水平偶尔偏高，同时晨间皮质醇上升/峰值更晚且更平缓。曲线为概念性示意（未按比例），个体结果因年龄、共病和光照暴露而异。本图由BioRender.com制作。
ADHD还涉及皮质醇节律的钝化与延迟（图1）（12, 13）。在一项ADHD成人患者与年龄、性别匹配对照的比较分析中，ADHD成人不仅褪黑素节律明显紊乱，皮质醇节律亦然（12）。一项荟萃分析还发现，ADHD儿童的基线皮质醇水平较低，尤其是早晨（13）。这表明视交叉上核（suprachiasmatic nucleus）引导正常昼夜节律的能力存在缺陷，昼夜节律的改变超出了褪黑素的范畴。然而，其因果关系仍不明确，因为有观点认为，更强的夜型倾向及其带来的光照暴露也可能是驱动这些发现的原因。
BMAL1（脑和肌肉ARNT样蛋白1）和PER2（周期蛋白同源物2）是人类昼夜节律钟的核心组成部分，二者形成反馈回路，以周期性方式控制基因表达。在下游，口腔黏膜中BMAL1/PER2节律的减弱表明外周生物钟较弱或失同步，且症状严重程度与PER2节律性降低相关，将分子生物钟强度与临床表型联系起来（12）。综合来看，这些数据支持这样一个模型：ADHD患者持续经历内分泌信号（褪黑素/皮质醇）的偏移，并伴随生物钟基因节律性表达缺失导致的分子层面紊乱。
在一项针对ADHD成人的随机试验中，每晚0.5毫克褪黑素使DLMO提前88分钟，ADHD症状减少14%（14）。在一项纳入101名未服药、患有ADHD和慢性睡眠起始失眠儿童的随机安慰剂对照试验中，每晚服用3–6毫克褪黑素、持续4周，使DLMO提前44分钟，而对照组则延迟了13分钟。褪黑素组的总睡眠时间也显著改善20分钟，而对照组减少了14分钟。然而，在这4周内，认知表现或问题行为未见变化（15）。在该队列的长期随访研究中，65%的参与者继续每日服用褪黑素；停药导致92%的儿童睡眠相位延迟（16）。研究还报告了行为（71%）和情绪（61%）的积极改善。总之，这些发现表明褪黑素能有效提前ADHD患者的昼夜节律相位；但仍需进一步试验，以确定相对于DLMO的最佳剂量和给药时机、睡眠/相位获益转化为核心症状改善所需的持续时间，以及应答者表型。
在健康人群中的研究已证明，明光暴露具有强大的DLMO相位提前能力。为期一周的自然光-暗循环即可使健康成人的DLMO提前约2.6小时（17）。新兴研究表明，晨间明亮光照有助于稳定ADHD患者的睡眠和昼夜节律（14, 18, 19）。在患有ADHD和延迟睡眠期综合征的成人中，在褪黑素基础上增加明光疗法获得了最大的相位提前（约2小时）（14）。在另一项试验性研究中，使用10,000勒克斯灯具进行2周晨间明光疗法，使ADHD成人的DLMO提前31分钟，中点睡眠时间提前57分钟。ADHD评定量表与多动-冲动分量表得分与DLMO和中点睡眠时间的相位提前之间存在显著交互作用（18）。
一项为期3周的干预研究检验了明光疗法在秋冬季节对ADHD成人的作用（19）。昼夜节律偏好的相位提前成为主观和客观ADHD指标改善的最强独立预测因子。这些发现，尤其是在冬季，尤为重要，因为ADHD症状与季节性抑郁症状之间存在强关联（20）。一项分析表明，昼夜节律紊乱显著中介了ADHD与季节性抑郁症状之间的关系（20）。在临床人群中，ADHD成人中季节性情感障碍的总体发生率为27%，女性风险最高（21）。尽管仍需更多试验，明光疗法对冬季ADHD患者可能更为有效（20）。
在一项纳入244名ADHD儿童的随机试验中，行为睡眠干预（由心理学家或儿科医生提供策略的两次隔周会谈及一次随访电话）在干预后6个月显著改善了ADHD症状严重程度、睡眠、生活质量、行为和功能（22）。
尽管尚未在ADHD患者中得到明确研究，运动是另一种有助于改善昼夜节律失调的辅助工具。晨间或傍晚运动似乎都能使晚时型人群的DLMO提前，这表明任何时间段的运动对于倾向于晚时型的ADHD患者都可能是有效的辅助手段（23, 24）。
多模式行为疗法在一群"夜猫子"中显示出显著益处，这也可能适用于ADHD患者。研究人员将22名晚时型健康个体随机分配接受旨在提前其昼夜节律的行为干预（25）。总体原则是：提前2–3小时起床、每天同一时间起床、最大化晨间光照暴露、减少傍晚光照暴露、避免晚餐过晚、15:00后避免摄入咖啡因、晨间运动、避免傍晚晚些时候小睡。仅3周，干预组的DLMO即偏移了约2小时，起床时间提前1.9小时，皮质醇峰值提前2.2小时。此外，干预组主观抑郁评分下降约58%，压力评分下降约40%。认知表现和身体表现也得到改善。总体而言，这可能是一种为ADHD患者提供结构化指导的有效、低成本策略，但仍需在该人群中开展专门试验。
积累的证据表明，昼夜节律功能紊乱在相当比例的ADHD患者中高度普遍且具有临床意义，尽管并非普遍存在，其与ADHD症状的相互作用似乎复杂且双向。昼夜节律改变的患病率（影响73–80%的ADHD患者）、各研究间生物标志物的一致性（相位延迟、褪黑素和皮质醇节律改变、生物钟基因表达紊乱），以及针对昼夜节律的干预在改善睡眠和核心ADHD症状方面的疗效，共同支持这样一个模型：昼夜节律紊乱可能在相当大的ADHD亚群的病理生理学中发挥重要作用，尽管关于昼夜节律干预能否使ADHD获得缓解的证据仍然缺乏。
这些证据值得重新审视当前的评估和治疗范式。在ADHD评估中实施常规昼夜节律表型分析，并结合循证时间疗法（chronotherapy）干预，是改善预后的务实方法。本文并非提议将ADHD完全重新归类为昼夜节律疾病，而是这些证据支持承认一种普遍存在的昼夜节律表型——当其存在时，患者可能从针对性的时间疗法干预与标准ADHD治疗相结合中获益。
安全性、可及性以及与现有治疗协同的潜力，使昼夜节律干预成为ADHD治疗中一个有吸引力的补充。随着该领域向精准医疗方向发展，昼夜节律表型分析可能对治疗选择和方案优化至关重要。仍需进一步研究，以充分阐明昼夜节律紊乱与ADHD症状之间的双向关系、识别用于治疗选择的生物标志物，并建立最佳的长期管理策略。
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